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科学家首次发现:特殊T细胞会用“超级炸弹”轰炸靶细胞,从而杀死危险异类

咱们免疫系统的杀伤性T细胞成为了一大“病毒进犯能手”。它们破坏了受感染和患癌的细胞,而最新宣布在《科学》(Science)上的一项研讨,又提醒了有关其工作方式的新细节——这些细胞,居然会用装有丧命化学物质的蛋白质“炸弹”(bombs)轰炸它们的靶标。

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明尼苏达大学医学院的免疫学家戴维·马索普斯特(David Masopust)等人现已破解了细胞毒性T细胞(CTL)杀伤靶细胞的具体进程。他们标明,这项研讨“显然是在完善咱们对这些免疫细胞怎么铲除风险细胞的知道方面的重要一步”。

T细胞“超级炸弹”杀死风险异类

杀伤性T细胞,也称为细胞毒性T细胞(CTL),其最重要的兵器之一是穿孔素(perforin),一种刺穿靶细胞外膜的蛋白质。然后,相同由T细胞开释的称为粒酶(granzymes)的酶,会涌入并引发方针受害者“自杀”。

不过,杀伤性T细胞是仅喷出颗粒酶和穿孔素这些活性物质,仍是依托特别的结构将致死分子转运至靶细胞?这点尚不清楚。

为了找到答案,牛津大学的免疫学家迈克尔·达斯汀(Michael Dustin)及其搭档追寻了进犯这些杀伤性T细胞时溢出的分子。他们运用荧光标记了杀伤性T细胞中的颗粒酶,和排泄溶酶体里的糖蛋白。

研讨结果标明,这些细胞将这些分子“包装”到了被团队称为“超分子进犯颗粒”(SMAP)的容器中。经过剖析这些炸弹的有效载荷,科学家们发现SMAPs不只包括了穿孔素和颗粒酶,还包括了280多种其他蛋白质。

为了更细心地研讨SMAP的结构,研讨人员转向一种称为“直接随机光学重建显微镜”(direct stochastic optical reconstruction microscopy,DSORM)的超分辨率成像,该技能能够透视和查明单个分子。细胞开释出一些类型的小颗粒,这些小颗粒包裹在脂质中,可是SMAP具有安稳的糖蛋白外壳,并在其核心中带有颗粒酶、穿孔素和要害的血小板反响蛋白(TSP-1)。

电镜显现,SMAP呈环状,均匀直径120nm,外表有一个糖蛋白外壳包裹。均匀每个免疫突触内会构成27个SMAP。

CTL杀死靶细胞的进程,研讨的现已不少了:CTL四处巡游找到靶细胞,跟靶细胞触摸构成免疫突触,从排泄溶酶体里开释穿孔素和颗粒酶。穿孔素在靶细胞上打孔,颗粒酶从打好的孔进入靶细胞,发动多种细胞凋亡途径诱导细胞凋亡。但研讨人员还总结说,杀手T细胞不只开释了穿孔素和颗粒酶,还构成了一个杂乱的容器来运送它们。

为了模仿杀伤性T细胞与其受害者之间的相互效果,Dustin和他的团队又将T细胞置于脂质的双层结构上,该脂质类似于包裹细胞的膜。SMAP敏捷出现在膜上,标明T细胞在“开阀”后开端放电。

当研讨人员将杀伤性T细胞从外表拔出时,一些SMAP依然留在后边。研讨小组陈述说,就像分子“炸弹”相同,它们能够坚持本身进犯杀死细胞的活性长达1天之久。

Dustin说,最早能够追溯到1980年代的研讨或许现已发现了SMAP的痕迹,可是直到最近,研讨人员还没有运用成像技能来勘探其结构。

而该研讨发现,CTL的细胞毒性物质——穿孔素和颗粒酶,并非直接被开释到靶细胞周围,而是相互结合,组装成一个超分子进犯粒子(SMAP),开释到靶细胞细胞膜上。

卡尔加里大学的免疫学家克里斯托弗·莫迪(Christopher Mody)说,该论文因“穿孔蛋白和颗粒酶怎么在靶细胞膜上交融”而“提出了一个新的典范”,值得赞扬。可是,他劝诫说,作者没有证明杀伤性T细胞是先发生然后开释SMAP,仍是开释组分,然后在靶标处组装成SMAP。

Dustin说,SMAP的杂乱内容标明它们或许还具有其他功用。例如,这些颗粒包括招引??免疫细胞并操控其行为的分子,这暗示着沟通或许是其效果之一。达斯汀说:“咱们知道他们对杀死(某些感染和癌细胞)很重要,但咱们置疑这还不止于此。”

编译/前瞻经济学人APP资讯组

参阅来历:https://www.sciencemag.org/news/2020/05/immune-cells-blast-infections-and-cancer-protein-bombs

https://science.sciencemag.org/content/early/2020/05/06/science.aay9207

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